Az egész világ várja, hogy elkészüljön az új típusú koronavírus elleni oltóanyag, és ha minden jól megy, egy-másfél éven belül sor is kerül erre. Szabó Emese utánanézett, hogyan indult a vakcinák története, mik a nagyobb mérföldkövek, és egyáltalán, hogyan történik a fejlesztés.

Az oltóanyagok több száz éves múltra tekintenek vissza, de ha szigorúan nézzük, történelmük 1796-ban indult azzal, hogy egy angol orvos beadta az első mai értelemben vett védőoltást. Ezzel a rettegett fekete himlőt lehetett megelőzni. „Edward Jenner azt figyelte meg, hogy a tehenészlányok valamiért kevésbé fogékonyak a fekete himlőre, majd szembeállította ezt azzal a korábbi ismerettel, hogy őket viszont gyakran megfertőzi a kevésbé veszélyes tehénhimlő. Arra gondolt, hogy a tehénhimlőn történő átesés védhet a fekete himlő ellen is, így kutatni kezdett” – mondja dr. Ferenci Tamás orvosbiológiai mérnök, klinikai biostatisztikus, az Óbudai Egyetem docense. A szakember nemcsak munkája során, hanem Védőoltásokról – a tények alapján blogján is foglalkozik az oltások témakörével.

Mi közünk a tehénhez? 

A brit orvos azt gyanította, hogy ha a tehénhimlővel való fertőződés véd a fekete himlőtől, akkor védelmet adhat az is, ha valakinél szándékosan hoznak létre tehénhimlős megbetegedést. Feltételezését mai szemmel nézve eléggé vitatható módon tesztelte: egy tehénhimlős tehenészlány kezén lévő hólyagból váladékot vett, majd azt beoltotta a kertésze nyolcesztendős kisfiának kezébe. A gyerek az orvos várakozásának megfelelően elkapta a tehénhimlőt, majd abból gond nélkül fel is épült. Ezt követően Jenner azt is bizonyítani akarta, hogy mindez véd a fekete himlő ellen, ezért úgy döntött, hogy a fiút fekete himlős betegek sebéből vett kaparékkal megfertőzi. Ugyan az egészséges emberek szándékos fertőzése kevésbé veszélyes, mint a természetes fertőzés, a lépés etikailag így is meredek volt. Jenner eredménye ennek ellenére áttörést hozott, a fiú ugyanis semmilyen tünetet nem produkált. Az orvos többször is megfertőzte, ugyanazzal az eredménnyel, majd a következő két évben további kísérleteket végzett. Ezzel lényegében élő, gyengített kórokozóból készített vakcinát a fekete himlő ellen.
A gyengítést tehát azzal érte el, hogy az oltóanyaghoz használt vírus nem ugyanaz a faj volt, mint amelyik ellen védelmet akart adni, hanem egy olyan rokona, ami nem emberben fordult elő, nem ahhoz volt adaptálódva, emiatt csak gyengébb megbetegedést hozott létre. Viszont szerencsére az így létrejött immunitás is védettséget adott az igazi kórokozóval szemben. A módszert, amely mára kikopott a gyakorlatból, róla nevezték el jenneri attenuálásnak. Hazánkban a kötelező oltások közül ma egyedül a BCG készül részben ilyen módszerrel.

Sok millió emberélet

A mai értelemben vett oltások feltalálása, és ezáltal a fekete himlő felszámolása azért volt hatalmas eredmény, mert ez a kór úgy tűnt el, hogy előtte évezredekig ritkította az emberiséget. Első dokumentált előfordulása Krisztus előtt 1500-ra tehető, a szanszkrit irodalom is megemlítette. Noha oltással már az 1800-as években lehetett ellene védekezni – a fejlett világban többek között ezért szorult vissza már a 20. század előtt is –, sok helyen nem alkalmazták a vakcinát. A betegség miatt a becslések szerint még a 20. században is majdnem félmilliárdan haltak meg. Ezen csak az Egészségügyi Világszervezet 1960-as években indult oltási kampánya változtatott, amelynek segítségével viszonylag gyorsan, 10 év alatt sikerült felszámolni a betegséget. Az utolsó természetes fertőzést 1977-ben dokumentálták Szomáliában, a világot 1980-ban nyilvánította himlőmentesnek a WHO. Az immunizálással sok más betegséget sikerült visszaszorítani, a gyerekbénulás is közel van a teljes eltűnéshez (míg 1988-ban még 350 ezer eset fordult elő, addig 2019-ben 539).

Pasteur színre lép 

Bár Louis Pasteurt a közvélemény a pasztörizálás feltalálójaként tartja számon, nem ez volt a francia mikrobiológus és kémikus egyetlen nagy dobása. Túl azon, hogy 1862-ben kidolgozott módszere lehetővé tette a tej és egyéb folyékony élelmiszerek tartósítását (a pasztőrözést eredetileg a borra találta ki), a kutató 1880 után a vakcináció második mérföldkövét is letette.
„Pasteur a lépfene és a baromfikolera mellett a veszettséget is kutatta, hozzá köthető az élő-gyengített oltóanyagok előállításának másik módszere” – mondja Ferenci Tamás. A mikrobiológus eljárásának első lépése az volt, hogy a veszettséget mesterségesen vitte át egyik állatról a másikra, méghozzá úgy, hogy a beteg egyed idegszövetéből vett mintát az egészséges példány agyába fecskendezte. Ezzel érte el, hogy a vírust, amelyik a megbetegített állatot mindenképp megöli, laboratóriumi körülmények között fenn tudta tartani. Pasteur ezt követően többször is átoltotta a vírust (nyulat és kutyát használt), valamint az utolsó átoltás után az állat gerincvelőjét még ki is szárította, így nyerte ki belőle a veszettség immár Louis Pasteur a halálos veszettség elleni védőoltást fejlesztette ki gyengített kórokozóját. Ebből hozott létre egy olyan kísérleti vakcinát, amelynek működőképességét állatokon tudta igazolni. Ez a módszer a kutatóról elnevezett pasteuri attenuálás, amelynél a kórokozó – ellentétben a jennerivel – megegyezik azzal, amelyik az emberi betegséget okozza, csak épp olyan módon van gyengítve, hogy a vírust számára szokatlan környezethez – a veszettség esetében nyúlhoz – adaptálják. A manapság hazánkban kötelezően alkalmazott vakcinák közül ilyen a kanyaró, mumpsz és rubeola ellen védelmet adó MMR-oltás, amelynek mindhárom komponense élő, de gyengített.

Szaporodó módszerek

A ma használt oltóanyagok többsége már nem tartalmaz élő kórokozót, a védelmet ugyanis elölt ágenssel is ki lehet alakítani. Ilyen inaktivált vakcinára az első példa az a szamárköhögés elleni oltóanyag, amit hazánkban már nem használnak. Ezt az 1930-as évek elején fejlesztették ki, amikor már ismerték, és ki is tudták tenyészteni a szamárköhögés baktériumát. Az ellene használt oltóanyag a baktériumtenyészet elölt szuszpenziója volt, aminek megbetegítésért felelős antigénjei megmaradtak, így azokra a szervezet reagálni tudott, kialakult immunválasz, hiába nem volt életben a kórokozó. Hatástalanítani nemcsak a kórokozót lehet, hanem az általa termelt anyagot is. Jó példa erre a diftéria, más néven torokgyík, amelynél a tüneteket nem maga a kórokozó idézi elő, hanem az általa termelt méreganyag (toxin). Ennél a betegségnél 1923-ban történt áttörés, amikor a kutatók rájöttek arra, hogy ha a toxint formaldehiddel kezelik, akkor az nem okoz betegséget, viszont oltóanyagként használva továbbra is immunválaszt alakít ki. Ez azért lényeges, mert beadása védelmet jelent az ellen, hogy egy későbbi fertőzés esetén diftéria alakuljon ki.
A 20. század második felétől újabb módszereket fejlesztettek ki a védőoltások előállítására, az ezekkel készült vakcinák pedig már sem élő, sem elölt formában nem tartalmazták a kórokozók egészét. Erre azért volt mód, mert immunválaszt már a kórokozó egy része is képes lehet kiváltani. Ezek az oltóanyagok úgy készülnek, hogy a kórokozó megbetegítőképesség szempontjából lényeges antigénjeit – jellemzően fehérjéjét – izolálják, majd oltóanyagba helyezik. Ezek az úgynevezett subunit vakcinák, jó példa rájuk a hepatitis B elleni oltóanyag, amely a vírusnak csak egyetlen fehérjéjét – az úgynevezett hepatitis B felszíni antigént – tartalmazza. Ezt a fehérjét kezdetben hepatitises betegek véréből izolálták, de ma már képesek laborkörülmények között, így biztosan teljesen tiszta formában szintetizálni.

Árulkodó fehérje 

A mai oltóanyagok fejlesztésekor a legfontosabb kérdés mindig az, hogy ki tudják-e választani azokat a fontos fehérjéket, amelyeket támadva képes elpusztítani a vírust az immunrendszer. Ennek felderítéséhez elég komoly kutatási háttér kell, nem egyszerű feladat. Az első lépést mindig a laboratóriumi tesztek jelentik, amelyekben azt nézik, hogy a vírus szaporodását szövettenyészetben hogyan tudják gátolni az egyes ellenanyagok. Ha kiderül, hogy a kórokozónak melyik fehérjéjét érdemes támadni, akkor elég csak azt nagy mennyiségben előállítani, majd oltóanyagként használni. Ebben a stádiumban még csak az állatkísérletek kezdődhetnek meg, amelyekhez egereket, vadászgörényt és hörcsögöt használnak. Ezek az állatok jellemzően nem természetes gazdáik a vírusoknak, de erős beltenyésztéssel alkalmassá lehet őket tenni arra, hogy fogékonyak legyenek a betegségekre, lehessen rajtuk vizsgálatokat végezni. Az állatkísérleteknél a legnagyobb kérdés az, hogy az oltóanyag milyen dózisban fejt ki védőhatást. Ehhez az oltott állatokat megfertőzik, majd nézik, kialakul-e náluk betegség. A másodlagos cél annak figyelése, hogy az oltóanyag nem vált-e ki súlyos mellékhatást, például bőrkiütést, légzőszervi elváltozást. Ehhez az állatokat nagy dózisú oltóanyaggal is oltják, és figyelik a következményeket.

Következik az ember

Ha az állatkísérletek során nincsenek intő jelek, a vizsgálati eredményeket a gyógyszerhatóság áttekinti, majd kiadja azt az engedélyt, amely alapján megkezdődhetnek az emberi vizsgálatok. Első körben mintegy tíz egészséges önkéntest választanak ki, rajtuk végzik el a klinikai vizsgálat első fázisát. Ennek célja durván fogalmazva annyi, hogy kiderüljön, a vizsgált embernél az oltás beadása után nem jelentkezik-e súlyos mellékhatás. Tehát még nem az, hogy kiderüljön, hat-e az oltóanyag. A gyakorlatban persze nincs példa arra, hogy az érintetteknek nagy bajuk lett, de ez a fajta toxicitási vizsgálat így sem hagyható el. „Ha ez lezárult, következhet a kettes fázis, amelynél legalább ötven, de inkább kétszáz emberen végeznek placebokontrollált kettős vaktesztet. Ennél sem a beadó, sem a páciens nem tudja, hogy placebót kapott-e, vagy tényleges oltóanyagot. A vakcina beadása után az érintettek egészségügyi paramétereit kiértékelik, megnézik, milyen az immunválaszuk” – mondja Ferenci Tamás. Őket nem fertőzik meg, arra csak az állatkísérleteknél van lehetőség, illetve szükség a dózis beállítása miatt. A klinikai vizsgálat hármas fázisába már legalább háromszáz – de néha több ezer, sőt akár tízezer – főt vonnak be, az oltást nekik adják be, majd őket monitorozzák. Náluk nemcsak az immunválaszt nézik, hanem azt is, hogy epidemiológiailag milyen hatása van az oltásnak – magyarán, az oltottak kisebb arányban fertőződnek-e meg, mint a kontrollcsoport. A populációs szintű oltások ezt követően kezdődnek, a tényleges hatékonyság pedig igazán csak ekkor mutatkozik meg. Utóbbi miatt, valamint az esetleges ritka vagy lassan jelentkező mellékhatások felderítése végett a széles körű alkalmazás megkezdése után is monitorozzák az oltóanyagot – ezt szokás néha „négyes fázisnak” nevezni.

Mit hozhat az új koronavírus?

A koronavírus ellen rengeteg meglévő vakcinát tesztelnek, és fejlesztenek újakat is. A WHO listáján jelenleg hatvannál is több vakcinajelölt szerepel, köztük gyengített vagy inaktivált vírussal készülők, vagy éppen a kórokozó fehérjéit tartalmazó subunit típusúak egyaránt. Ezek mellett a kutatások jelentős hányada olyan új módszereket alkalmaz, amelyekkel széles körben használt, törzskönyvezett vakcinát még nem állítottak elő, de ettől függetlenül nagy reményeket fűznek hozzájuk. Az egyik típusnál egy ártalmatlan, korlátozott fertőzőképességű vírussal juttatják be a szervezetbe a valójában veszélyes vírus egyes részeit kódoló géneket, a szervezet sejtjei pedig maguk termelik meg az immunrendszert felkészítő, kórokozóra jellemző molekulákat. Ezek az úgynevezett vírusvektoron alapuló oltóanyagok.
Sok kutatócsapat próbálkozik nukleinsav-alapú vakcina előállításával is. Ezeknél egy plazmiddal, vagyis nem sejtmagi örökítőanyaggal viszik be a kórokozó fehérjéjét kódoló gént DNS vagy RNS formában, az immunrendszer pedig a segítségükkel előállított anyagokra reagál. A kérdés már csak az, hogy mikor és melyik módszerrel készülhet ténylegesen hatékony és biztonságos oltóanyag, és azt hogyan tudják kellő mennyiségben előállítani vagy beszerezni az egyes országok.

Fotó: Getty Images Hungary

Szeretnéd megtudni, milyen edzésforma illik hozzád? Töltsd ki tesztünket és nyerj!